Đề tài thực hiện nhằm xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nang chứa
pellet metoprolol succinat phóng thích kéo dài 47,5 mg có độ giải phóng hoạt
chất đạt yêu cầu USP XXX.
Đối tượng
Nguyên vật liệu
Metoprolol succinat (Ph.Eur–Polpharma (Poland)), microcrystal cellulose
(Avicel PH 101- FMC Biopolymer–USA), eudragit RL 100 và eudragit RS
100 (Rohm Pharma-Germany), Triethyl citrate (Hydagen CAT–Cognis
GmbH-Germany), Dibutyl sebacate (Kanto-Japan), ethyl cellulose (EC45 –
Dow chemical – USA). Các dung môi và hoá chất cần thiết khác đạt tiêu
chuẩn nhà sản xuất.
Trang thiết bị
Máy trộn chữ Z (Erweka Type LK5 - Germany), máy ép đùn (Extruder 20 –
Caleva - England), máy tạo cầu pellet (Spheronizer 250 - Caleva - England),
máy đo độ hoà tan (Pharmatest - Germany), máy quang phổ UV-1601 PC
SHIMADZU (Japan), hệ thống bao trên nồi bao cổ điển, máy đo mài mòn
(Erweka TYPE TAP - Germany), máy xác định độ ẩm (Kern - Germany), máy
đo khối lượng riêng biểu kiến (Erweka SVM 102 - Germany), máy đo độ chảy
cốm (ERWEKA Type GT- L Germany).
Phương pháp nghiên cứu
Bào chế pellet chứa metoprolol succinat
Nghiên cứu xây dựng công thức và qui trình bào chế pellet chứa metoprolol
succinat bằng phương pháp ép đùn và tạo cầu. Khảo sát thành phần công thức
cũng như các thông số cần thiết cho qui trình bào chế pellet bằng phương pháp
ép đùn - tạo cầu và đánh giá chất lượng pellet tạo thành.
Bao phim pellet metoprolol succinate tạo pellet PTKD
Khảo sát thành phần dịch bao polyme có vai trò kiểm soát tốc độ giải phóng
hoạt chất (GPHC), các thông số kỹ thuật cho qui trình bao trên hệ thống nồi
bao đường truyền thống, nhằm tạo pellet PTKD có độ GPHC đạt yêu cầu USP
XXX.
Thử nghiệm độ giải phóng hoạt chất (GPHC). Thử nghiệm độ GPHC
được thực hiện theo chuyên luận viên metoprolol succinat PTKD (USP
XXX). Viên thử trong 500 ml môi trường đệm phosphat pH 6,8; dùng cánh
khuấy, tốc độ 50 vòng/phút. Tiêu chuẩn về độ GPHC được trình bày trong
bảng 1.
Bảng 1. Tiêu chuẩn đánh giá tốc độ phóng thích Metoprolol succinate theo
USP XXX
Thời gian
(giờ)
(%) hoạt chất
phóng thích
1
4
8
20
< 25%
Từ 20 % đến 40 %
Từ 40 % đến 60 %
Không ít hơn 80 %
Định lượng metoprolol succinat. Lượng metoprolol succinat trong pellet và
trong môi trường phóng thích hoạt chất được xác định bằng phương pháp đo
phổ UV ở bước sóng 274 nm.
KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Bào chế pellet chứa metoprolol succinat
Thành phần công thức – ảnh hưởng của tỉ lệ dược chất và tá dược trong điều
chế pellet.
Thành phần chủ yếu của một pellet gồm dược chất, tá dược độn, tá dược
dính. Tá dược độn đóng một vai trò quan trọng trong việc tạo cầu cho
pellet.Tá dược độn hay dùng là lactose, tinh bột và cellulose vi tinh thể
(avicel). Chúng có thể dùng đơn độc hay phối hợp với các tỉ lệ khác nhau.
Tuy nhiên về lý thuyết, lactose và tinh bột có ảnh hưởng đến bề mặt của
pellet gây dễ vỡ và khó tạo cầu (2, 4, 5, 6).
Kết quả khảo sát sơ bộ bằng thực nghiệm cho thấy dùng đơn độc aviel PH
101 làm tá dược độn cho khả năng tạo cầu rất tốt và dễ dàng cho pellet nên
được chọn để nghiên cứu xây dựng công thức CT 1- CT 4.
Qui trình bào chế pellet metoprolol succinat bằng phương pháp ép đùn và
tạo cầu.
Metoprolol succinat được trộn với tá dược độn là avicel PH 101, sau đó trộn
ướt với tá dược dính là dung dịch PVP K30 trong thiết bị trộn chữ Z (Erweka
Type LK5) trong 10 phút. Thời gian ủ ẩm là 2 giờ. Khối bột ướt sau đó được ép
đùn và vo tạo hạt cầu vơi các thông số ép đùn ở tốc độ 22 vòng/ phút, vo hạt
tạo cầu tốc độ 750 vòng/ phút trong thời gian 10 phút. Pellet thu được sẽ được
sấy trong tủ sấy 50°C trong 8 giờ. Pellet tạo thành sẽ được đánh giá qua các
tính chất: cảm quan, độ ẩm, độ mài mòn, độ chảy và hiệu suất tạo hạt (0,6-1,2
mm).
Bảng 2. Các công thức khảo sát và thông số tạo pellet chứa metoprolol bằng
phương pháp đùn và tạo cầu
Tỷ lệ (%)
Thành phần
CT1 CT2 CT3 CT4
Metoprolol succinat 7,5 10 12,5 15
Avicel PH 101 86,5 -
88,5
84 - 86 81,5 -
83,5
79 -
81
PVP K30 2 - 4 2 - 4 2 - 4 2 – 4
Dung môi (1) vđ vđ vđ vđ
Khảo sát công thức
Tổng cộng 100 100 100 100
P (%) (0,6 – 1,2
mm) (2)
98,8 99,25 99,06 73,75
Mức độ cầu ++ +++ +++ +++
Tính chất pellet
Khối lượng riêng
(g/ml)
- 0,76 0,72 -
Các thông số thiết bị ép đùn – tạo cầu
Ép đùn (Extruder 20- Tốc độ máy 22 vòng/phút
Caleva)
Thời gian Ép liên tục
Tốc độ máy 750 vòng/ phút
Vo tạo hạt cầu
(Spheronizer 250–
Caleva)
Thời gian 10 phút / lô 250 gam cốm ướt
(1)
Dung môi: cồn – nước, tỷ lệ (1 : 0), (0,75 : 0,25), (0,5 : 0,5), (0,25 : 0,75),
(0 : 1)
(2)
Hiệu suất tạo cầu vi hạt có kích thước 0,6 – 1,2 mm
Microcrystal cellulose là tá dược dùng để tạo pellet phổ biến hiện nay do tính
chất đa năng của nó đặt biệt là tính chất dễ tạo cầu. Tỉ lệ thiết kế giữa dược chất
và tá dược phải phù hợp ngoài việc tạo cho vi hạt có hình cầu còn tránh sai số
hàm lượng do đóng nang. Nếu tỉ lệ giữa dược chất và tá dược cao sai số khi
đóng nang sẽ dẩn đến thay đổi lớn về mặt hàm lượng và đồng đều hàm
lượng viên, ngược lại nếu tỉ lệ giữa dược chất và tá dược thấp sẽ khó đóng
nang đủ hàm lượng. Thường thì tỉ lệ này không quá 15% và còn tuỳ thuộc
vào hàm lượng trị liệu của dược chất. Do đó trong thành phần các công thức
nghiên cứu tỉ lệ khảo sát từ 7,5 – 15%. Tá dược dính PVP được dùng khảo
sát trong công thức điều chế pellet nhằm tăng độ dính, kết tụ, làm cho hạt
chắc, dễ tạo cầu cho vi hạt. Tỉ lệ tối ưu thường từ 2 – 4%. Trong thiết kế
này, 2 tỉ lệ PVP 2% và 4% được khảo sát. Bên cạnh đó dung môi đóng vai
trò quan trọng trong sự kết tụ, tạo khối ẩm, ép đùn và làm tròn hạt. Sự bay
hơi dung môi quá nhanh dẫn đến không tạo hạt. Dung môi nhiều dẫn đến sự
kết dính, hạt không đều. Cồn - nước được sử dụng làm môi tạo hạt với nhiều
tỉ lệ khác nhau nhằm đánh giá hiệu suất tạo vi hạt, tính chất cầu của vi hạt.
Qua sàng lọc, các công thức khảo sát với PVP tỉ lệ 2%, đều có khả năng tạo
hạt, tuy nhiên độ chắc của hạt kém, mức độ cầu ít, hiệu suất thấp so với các
công thức sử dụng PVP với tỷ lệ 4%. Dung môi nước cho kết quả tốt hơn so
với hỗn hợp cồn nước.
Kết quả thực nghiệm về các tính chất kỹ thuật như hiệu suất tạo hạt, mức độ
cầu và tỉ trọng của các lô pellet (CT 1 - CT 4) điều chế với tá dược dính PVP tỷ
lệ 4%, dung môi nước được trình bày trong bảng 2.
Kết quả thực nghiệm từ bảng 2 cho thấy CT 1 có hiệu suất tạo pellet cao nhưng
pellet thiếu độ cầu, trong khi CT 4 cho pellet có độ cầu cao, bề mặt hạt nhẵn
nhưng các hạt có xu hướng dính nhau và có kích thước lớn nhỏ không đồng
đều. CT 2 và CT 3 đều đạt về chỉ tiêu hiệu suất tạo hạt, độ đồng đều và độ
cầu, nhưng CT 3 được lựa chọn để nâng cấp cỡ lô do có hàm lượng
Metoprolol cao thích hợp hơn để đóng nang số 0. Kết quả tính chất pellet
metoprolol nâng cấp cỡ lô từ CT 3 được trình bày trong bảng 3.
Bảng 3. Tính chất pellet metoprolol (CT 3) điều chế nâng cỡ lô theo qui
trình đã khảo sát
Tính chất (CT 3) Kết quả
Cảm quan (mắt
thường hoặc soi kính
lúp)
Hạt cầu, gần
như cầu, đều
Hiệu suất tạo hạt (P
%)
P (<0,6 mm)
P (0,6 – 0,8
mm)
P (0,8 – 1,2
mm)
P (>1,2 mm)
0,07
33,3
65,76
0,87
Độ ẩm (%)
(n = 3)
4,23 ± 0,15
Độ mài mòn (%)
(n = 3)
0,19 ± 0,001
Tỷ trọng biểu kiến
(g/ml) (n = 3)
0,7201 ±
0,0079
Tốc độ chảy (g/s)
(n = 3)
12,15 ± 0,056
Hàm lượng
metoprolol succinat
(%) (n = 3)
12, 44 ± 1, 09
Kết quả từ bảng 3 cho thấy pellet metoprolol đạt yếu cầu nên tiếp tục thử
nghiệm bằng cách bao pellet này với các polymer thích hợp nhằm tạo pellet
PTKD chứa metoprolol succinat.
Bao phim pellet metoprolol succinate tạo pellet metoprolol PTKD
Thiết kế công thức dịch bao phim và lựa chọn các thông số của quá trình bao
phim
Các polymer thuộc nhóm polymethacrylat (eudragit RS/RL 100) và ethyl
cellulose (EC) do không bị ảnh hưởng bởi pH đường tiêu hoá nên thường được
sử dụng để bao pellet nhằm tạo pellet PTKD (1, 3, 8). Các polyme khảo sát để
bao phim pellet metoprolol PTKD với tỷ lệ lớp bao từ 10 - 20% (theo như lý
thuyết về tỉ lệ lớp bao PTKD đối với các polyme này).
Trong nghiên cứu này chúng tôi tiến hành bao pellet metoprolol với các
polyme trên theo 3 tỷ lệ lớp bao 10, 15 và 20%. Pellet metoprolol sau khi bao
được tiến hành đánh giá tỷ lệ lớp bao thật thông qua xác định hàm lượng hoạt
chất trong pellet từ đó tiến hành đánh giá khả năng GPHC theo tiêu chuẩn USP
XXX (7) để chọn lựa polyme và tỉ lệ lớp bao phù hợp cho điều chế pellet
metoprolol PTKD.
Công thức dịch bao và các thông số của qui
Không có nhận xét nào:
Đăng nhận xét